Sengoku Youko nos transporta a un mundo dividido entre humanos y katawara, una raza de monstruos. En este escenario caótico, Tama, un espíritu zorro que ama a los humanos, y su hermano Jinka, que los odia, se embarcan en un viaje épico para enfrentarse a una maldad creciente. La historia inicia con los hermanos uniendo fuerzas con un samurái cobarde llamado Shinsuke, quien desea volverse más fuerte a pesar de sus miedos.

A medida que avanzan, descubren un siniestro plan que busca experimentar con humanos, transformándolos en monstruos al servicio de un villano desconocido. Este descubrimiento los lleva a luchar contra poderosos enemigos y a enfrentarse a un ejército que busca perpetuar el sufrimiento en el mundo. En el camino, cada batalla no solo desafía sus habilidades, sino que también pone a prueba sus principios y la lealtad entre ellos.