NieR, se desarrolla en un futuro lejano, en el año 5012, donde una invasión alienígena y sus creaciones, las «Machine Lifeforms», han llevado a la humanidad al borde de la extinción. Los sobrevivientes humanos se han refugiado en la Luna y lanzan un contraataque utilizando «soldados androides» para recuperar la Tierra.

A pesar de sus esfuerzos, la guerra llega a un punto muerto debido a la reproducción infinita de las máquinas. En respuesta, la humanidad despliega una nueva unidad de soldados androides llamada YoRHa. Entre ellos, 2B se une al analista 9S en la Tierra, enfrentándose a una serie de fenómenos misteriosos en su misión, iniciando una historia de lucha interminable por la humanidad.